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quinta-feira, 16 julho 2020 08:38
O que pensa a Oncologia acerca do tratamento atual da trombose associada a cancro?
O que pensa a Oncologia acerca do tratamento atual da trombose associada a cancro?

Tendo em conta a relação entre a Oncologia e o tratamento atual da trombose associada a cancro, o Dr. André Mansinho, do Serviço de Oncologia Médica no Hospital de Santa Maria (CHULN), e do Instituto de Medicina Molecular – João Lobo Antunes (LCosta Lab), partilhou a sua visão e o panorama atual de tratamento da trombose associada ao cancro. Leia a entrevista na íntegra.

CardioTalks (CT) | Como olha hoje para as opções anticoagulantes no tratamento dos seus doentes com CAT?

Dr. André Mansinho (AM) | Nas últimas duas décadas o paradigma da anticoagulação na trombose associada a cancro (CAT) centrou-se em torno do ensaio CLOT, definindo como standard of care a utilização de heparina de baixo peso molecular (HBPM) em detrimento dos antagonistas da vitamina K (VKA). Sabemos que a CAT é uma entidade com uma prevalência significativa e que vai estar muitas vezes presente ao longo de toda a trajetória do doente oncológico, sobretudo quando se tratam de doentes metastáticos. A inevitabilidade da administração parentérica da HBPM torna-se uma limitação, quão mais crónica for a necessidade de manter a terapêutica anticoagulante, contribuindo assim para a diminuição da qualidade de vida dos doentes, especialmente importante em doentes metastáticos. Dessa forma, muitas vezes vai afetar a adesão à terapêutica, podendo ter um impacto deletério no outcome do doente. 

A emergência de novas alternativas, nomeadamente dos DOACs, veio colmatar alguns dos problemas associados às HBPM, nomeadamente na forma de administração oral e nas doses predefinidas, não dependentes do peso. Neste momento são alternativas terapêuticas muito relevantes no nosso armamento terapêutico.

CT | Como vê a rápida atualização das principais guidelines internacionais que colocam rivaroxabano e edoxabano como fármacos preferenciais no tratamento dos doentes com CAT?
AM | A rápida implementação destes dois agentes nas guidelines, prende-se com a necessidade de alternativas às HBPM, pelos motivos explicitados anteriormente, que muitas vezes comprometem a adesão à terapêutica. Isso, associado à robustez e consistência dos resultados dos ensaios HOKUSAI-VTE [edoxabano] e SELECT-D [rivaroxabano], onde se verificou uma diminuição de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) face à HBPM, fez com que fossem contempladas como opções terapêuticas nas guidelines internacionais. Aguardarmos a avaliação do estudo Caravaggio para verificar se o apixabano irá ser contemplado ao mesmo nível destes dois agentes.

É importante ressalvar que, tal como nas HBPM, não devem ser feitas extrapolações de classe, dado que existem diferenças importantes entre os vários DOACs(a nível de local de absorção e PK/PD), sendo importante ter evidência que sustente a utilização individual de cada um dos agentes. 

CT | Como considera que as recentes recomendações estão a ser transportas para a prática clínica? Quais acreditam serem as principais barreiras à implementação das mesmas e à utilização dos DOACs aprovados neste contexto clínico?
AM | Como qualquer novidade terapêutica, a ausência de experiência levanta sempre algumas barreiras à disseminação de novas práticas. Adicionalmente, houve algumas preocupações que emergiram na comunidade, com a descrição de um aumento da incidência de hemorragia associada a estes agentes quando comparados com HBPM. É extremamente importante ressalvar que a adequada seleção dos doentes potencialmente candidatos a estas terapêuticas é essencial, dado que este aumento foi sobretudo verificado em doentes com neoplasias
gastrointestinais, razão pela qual foram posteriormente excluídos doentes com neoplasias do trato digestivo alto do ensaio SELECT-D. Em contrapartida verificaram-se menos eventos hemorrágicos no sistema nervoso central. A experiência crescente com estes agentes, aliada a uma correta seleção dos doentes, tem vindo a consolidar a sua presença na nossa prática clínica. De uma forma geral, têm ganho representatividade como primeira escolha na terapêutica de CAT e a experiência na comunidade nacional e internacional tem sido bastante positiva, sem novos sinais de alarme no mundo real.

CT |  Enquanto oncologista, qual o racional para escolha do agente anticoagulante no tratamento e prevenção de recorrência de TEV em doentes com cancro? Quais as principais  preocupações e qual a sua experiência?

AM | No tratamento de doentes oncológicos, a preocupação, enquanto oncologista, prende-se em minimizar os riscos para o doente e otimizar ao máximo a qualidade de vida do mesmo. Novamente, a correta seleção dos doentes para cada agente é essencial para que a experiência seja o mais linear possível, evitando efeitos secundários potencialmente previsíveis. Apesar de terem sido uma adição importante nos fármacos disponíveis para a terapêutica do CAT, existem algumas limitações à utilização dos DOACs face à HBPM. Como já referido, doentes com
neoplasias gastrointestinais com o tumor primário presente têm um risco aumentado de hemorragia, pelo que não serão tipicamente candidatos a estes agentes. A presença de trombocitopenia (<50x109/L) poderá também ser um critério que nos poderá fazer optar por HBPM (em dose reduzida e em casos específicos), dada a ausência de evidência de segurança neste contexto para os DOAC. Sabemos também que por vezes os doentes são submetidos a procedimentos que resultam em alterações anatómicas que podem comprometer a absorção dos DOAC (gastrectomia, bypass Y-en-Roux, colectomia, etc.), pelo que se tem de ter cautela com a escolha do DOAC ou optar por HBPM.

Outro ponto importante a rever, quando efetuamos a escolha do agente, é a ocorrência de interações farmacológicas, pois os DOAC são substratos da glicoproteína P e CYP3A4, vias partilhadas por muitos agentes utilizados na terapêutica oncológica. Na presença de interações fortes deve ser privilegiada a HBPM. Por fim, doentes com emese descontrolada, são também maus candidatos a DOAC, devendo a nossa opção recair na HBPM até ter a mesma controlada. 

Ainda entre os diferentes DOACs há que pesar as diferentes características dos fármacos (comodidade posológica, local de absorção, interações), bem como os diferentes níveis de evidência que cada um neste momento tem, não utilizando estes agentes indiscriminadamente, com base em extrapolações de classe.

CT | O doente oncológico é um doente complexo. Como vê a articulação entre as diferentes especialidades hospitalares e a sua contribuição para o sucesso da terapêutica anticoagulante nos doentes com CAT?
AM | A articulação entre as diferentes especialidades é essencial para a terapêutica destes doentes. Existem naturalmente fases distintas da doença e, o impacto que cada especialidade tem, nos diferentes momentos da trajetória oncológica dos doentes, acaba por ser diferente. A Medicina Interna tem um papel crucial no diagnóstico inicial, pois existe uma grande percentagem de doentes cujo evento inaugural é um evento trombótico venoso. Adicionalmente, muitas vezes tratam-se de doentes com múltiplas comorbilidades associadas e que necessitam de seguimento e terapêutica, de forma a otimizar a condição clínica de base do doente.

De forma análoga, a Cardiologia é outra especialidade que desempenha um papel importante na gestão destes doentes. Paralelamente à CAT, muitas terapêuticas têm toxicidade cardíaca relevante e, muitas vezes múltiplas comorbilidades cardiovasculares que requerem um acompanhamento regular. Adicionalmente, são um grupo de clínicos que tem uma experiência já muito vasta na utilização de DOACs e cujo feedback é muito relevante. A Cirurgia Vascular desempenha uma função diagnóstica importante no TEV e também no acompanhamento destes doentes.

Importa salientar que o TEV no doente oncológico geralmente envolve territórios vasculares atípicos, são eventos mais extensos e muitas vezes estão associados a dispositivos vasculares, pelo que a terapêutica e acompanhamento por esta especialidade é de grande relevância. Existem vários desafios na gestão dos doentes oncológicos e, problemáticas que requerem uma
abordagem conjunta dos doentes: o acompanhamento posterior dos doentes com intenção curativa, a decisão de suspensão da terapêutica, a ocorrência de eventos hemorrágicos sob agentes anticoagulantes e de novos eventos trombóticos, são alguns dos exemplos que espelham esta complexidade.

CT | A adesão à terapêutica é fundamental em qualquer tratamento, seja médico ou farmacológico. Como vê o papel do doente no sucesso do tratamento anticoagulante na CAT e como os DOACs vieram a contribuir para uma maior efetividade terapêutica?

AM | A adesão terapêutica está intimamente relacionada com a facilidade de administração e com o impacto que determinada intervenção tem na qualidade de vida dos doentes. Num doente que seja um candidato ótimo para terapêutica com DOAC, é importante colocar as opções ao mesmo, explicar os prós e contras, de modo a que tenha um papel ativo na decisão. Como disse anteriormente, a eficácia e segurança estão já bem estabelecidas, mas o verdadeiro impacto da escolha destes agentes está na qualidade de vida que proporciona aos doentes.

O estudo COSIMO diferencia o rivaroxabano nesse aspecto. Avaliou a satisfação dos doentes através da escala ACTS (Anti-Clot Treatment Scale), em doentes cuja terapêutica tinha sido alterada para rivaroxabano após terapêutica com HBPM ou VKA. Verificou-se um aumento significativo no score (que representa uma melhoria na satisfação) nos diferentes intervalos temporais onde foram avaliados (quatro semanas, três meses e seis meses), reflectindo um aumento sustentado na qualidade de vida dos doentes com a mudança.

CT | Com o aumento da sobrevida dos doentes com cancro, deparamo-nos com outra decisão clínica importante – suspensão da anticoagulação. Qual a sua prática clínica?

AM | O que se preconiza é que a duração da anticoagulação deverá ser de pelo menos seis meses. Nos doentes com doença ativa (metastática), muitas vezes, se o risco hemorrágico
for baixo, optamos por manter a anticoagulação pelo elevado risco de recorrência. Isso, como já salientei, implica no caso das HBPM administração parentérica ad eternum, o que tem um impacto muito significativo na qualidade de vida dos doentes. Aqui, a mudança para um DOAC poderá ser útil para assegurar o cumprimento da terapêutica. Existem dados favoráveis e
consistentes relativamente à segurança da extensão da anticoagulação com o rivaroxabano, embora os estudos não se tenham focado diretamente na população oncológica (EINSTEINEXT e EINSTEIN-CHOICE).

CT | Em jeito de conclusão, como vê o futuro da anticoagulação no doente oncológico? Quais os estudos que melhor poderão responder às necessidades clínicas ainda existentes e sobre os quais devemos estar atentos?
AM | Já tendo bastantes dados em relação a eficácia e segurança dos DOAC na terapêutica de CAT, acima de tudo penso que a grande revolução virá na profilaxia primária nos doentes de alto risco (Khorana), onde com as HBPM não tínhamos dados de segurança muito favoráveis. No estudo CASSINI, com rivaroxabano, foi utilizada uma dose mais baixa (10mg) e verificou-se uma diminuição de VTE no período da intervenção (on-treatment), sem um aumento significativo de hemorragia major. Desta forma, podemos vir a ter uma alternativa importante para profilaxia primária destes eventos.

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